La historia transcurre cinco años después de los eventos del primer juego. En esta segunda entrega el jugador toma el control de Ellie como la protagonista, la cual emprende un largo viaje para lograr su venganza por el asesinato de Joel.

Por otra parte, también se asume el control de Abby, la deuteragonista del juego, que busca vengar la muerte de su padre, quien resulta ser el cirujano que pretendía operar a Ellie y que fue eliminado por Joel al rescatarla.